Astrositoma: pendekatan terapeutik baru untuk sel tumor dalam fase istirahat

Latar Belakang

Astrositoma pilositik (PA) adalah tumor otak yang paling umum di masa kanak-kanak, yang ditandai dengan aktivasi konstitutif MAPK (mitogen-activated protein kinase). OIS (penuaan yang diinduksi onkogen) dipicu melalui jalur sinyal MAPK, yang pada gilirannya dapat menyebabkan perilaku pertumbuhan PA yang tidak dapat diprediksi. Ciri khas dari sel-sel tua adalah SASP (senescence-dependent secretory phenotype), di mana sitokin inflamasi, faktor pertumbuhan, dan protease dilepaskan.
Terbukti bahwa SASP juga memainkan peran regulasi dalam OIS. Namun, mekanisme yang terlibat dalam PA tidak diketahui.

Penetapan tujuan

Juliane Buhl, ilmuwan di Hopp Children's Tumor Center Heidelberg (KiTZ) dan penulis pertama publikasi, memeriksa keberadaan SASP dalam model kultur sel PA yang diturunkan dari pasien, DKFZ-BT66, dan menganalisis pengaruhnya terhadap OIS yang diamati di PA [1, 2].

Metode

Dalam model kultur, sel dapat dibuat untuk beralih antara proliferasi dan OIS menggunakan doksisiklin. Para peneliti memeriksa kedua kondisi tersebut menggunakan gene expression profiling (GEP), Western blot, ELISA dan tes untuk viabilitas sel. Tumor PA primer dianalisis menggunakan GEP dan uji multipleks.

Hasil

Buhl dan rekannya menemukan faktor karakteristik untuk SASP baik pada manusia primer dan pada murine PA dan diregulasi selama OIS dalam sel DKFZ-BT66. Dengan media yang dikondisikan secara tepat, mereka mampu menginduksi penghentian pertumbuhan sel PA yang berkembang biak. Faktor SASP IL1B dan IL6 diregulasi di PA primer. Jalur metabolisme kedua faktor diatur dalam DKFZ-BT66 selama OIS.

Stimulasi dengan rIL1B (rekombinan interleukin-1 beta), tetapi tidak dengan rIL6 (rekombinan Inteleukin-6), mengurangi pertumbuhan sel DKFZ-BT66 dan menginduksi SASP. Dengan pengobatan anti-inflamasi dengan deksametason, sel-sel yang menua dapat dibawa kembali ke fase pertumbuhan dan SASP ditekan.

Para peneliti juga menunjukkan bahwa sel DKFZ-BT66 tua merespons penghambatan protein Pan-BCL anti-apoptosis. Ekspresi kuat IL1B dan SASP pada tumor PA dikaitkan dengan kelangsungan hidup bebas perkembangan yang menguntungkan.

Kesimpulan

Buhl dan rekannya mampu membuktikan bahwa SASP mengatur OIS di PA pediatrik. IL1B memainkan peran yang relevan dalam hal ini. Tingkat SASP dapat memungkinkan prognosis tentang perkembangan pada pasien dengan PA.

“Penemuan kami memperjelas mengapa banyak tumor tetap berada dalam fase tidak aktif untuk waktu yang lama, di mana mereka hampir tidak menanggapi kemoterapi. Namun, kami berasumsi bahwa kami dapat secara khusus menyerang sel dengan obat-obatan tertentu, yang disebut senolitik. Berdasarkan hasil ini, kami sedang memeriksa kemungkinan studi klinis dengan senolitik di PA anak-anak, "jelas Till Milde, pemimpin kelompok di KiTZ, ilmuwan DKTK di Pusat Penelitian Kanker Jerman (DKFZ) dan dokter senior di Rumah Sakit Universitas Heidelberg .

Penelitian ini dilakukan di Everest Center for Research into Pediatric Low Grade Brain Tumor, yang berlokasi di KiTZ dan University College of London. Proyek ini dibiayai oleh British Brain Tumor Charity.

!-- GDPR -->