Verubecestat mempercepat penyakit Alzheimer

Latar Belakang

Verubecestat adalah penghambat beta-sekretase yang diberikan secara oral (enzim pemecah protein prekursor amiloid situs-β 1 [BACE-1]), yang menghalangi produksi amiloid-beta (Aβ). Diyakini bahwa menghambat sekretase beta memperlambat penyakit Alzheimer. Dalam sebuah penelitian terhadap pasien dengan demensia ringan hingga sedang akibat penyakit Alzheimer, Verubecestat tidak mencegah perkembangan klinis. Penyakit Prodromal Alzheimer memberikan kesempatan untuk menguji efek obat yang mempengaruhi pengendapan amiloid di otak sebelum dimulainya demensia.

Penetapan tujuan

Tim ilmiah internasional yang dipimpin oleh Dr. Michael Egen dari Merck di Kenilworth, AS, dan dari berbagai institut universitas dan institut penelitian meneliti efek verubecestat dibandingkan dengan plasebo pada pasien dengan gangguan memori dan peningkatan kadar amiloid otak [1].

metodologi

Dalam studi acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo (Uji Khasiat dan Keamanan Verubecestat pada Peserta Dengan Penyakit Alzheimer Prodromal [APECS]), pasien dengan gangguan memori dan peningkatan kadar amiloid otak, yang kondisinya belum memenuhi definisi kasus demensia, diberikan selama periode waktu Pemberian oral 12 mg atau 40 mg verubecestat per hari atau plasebo selama 104 minggu.

Ukuran hasil utama adalah perubahan Skala Penilaian Demensia Klinis (CDR-SB - Jumlah Kotak; 0 hingga 18 poin, dengan nilai yang lebih tinggi menunjukkan keterampilan kognitif dan sehari-hari yang lebih buruk).

Hasil

Penelitian dihentikan sebelum waktunya. 1.454 pasien terdaftar. 485 pasien dirawat dengan dosis harian 12 mg verubecestat, 484 dengan dosis harian 40 mg dan 485 dengan plasebo. Sebanyak 234, 231 dan 239 pasien di setiap kelompok menyelesaikan partisipasi studi selama 104 minggu.

Perubahan rata-rata dari awal ke minggu 104 pada CDR-SB adalah +1,65 pada kelompok 12 mg, +2,02 pada kelompok 40 mg, dan +1,58 pada kelompok plasebo (P. = 0,67 untuk perbandingan antara dosis 12 mg dan plasebo; P = 0,01 untuk perbandingan antara dosis 40 mg dan plasebo).Oleh karena itu, hasil pengobatan untuk kelompok dengan dosis lebih tinggi lebih buruk daripada kelompok plasebo.

Para peneliti menentukan tingkat perkembangan menjadi demensia 24,5, 25,5 dan 19,3 kasus per 100 tahun pasien dalam kelompok 12 mg, kelompok 40 mg dan kelompok plasebo (rasio hazard untuk 40 mg vs plasebo: 1,38).

Ada lebih banyak efek samping pada kelompok verubecestat dibandingkan pada kelompok plasebo.

Kesimpulan

Verubecestat tidak memperbaiki status demensia klinis pada pasien dengan penyakit Alzheimer prodromal. Beberapa parameter menunjukkan bahwa keterampilan kognitif dan sehari-hari lebih buruk pada pasien yang menerima verubecestat dibandingkan pada mereka yang menerima plasebo.

Penghambatan BACE telah terbukti mengurangi pembentukan plak amiloid di otak pada hewan percobaan dan studi praklinis [2]. Ini juga tampaknya berhasil dalam banyak studi klinis dengan bahan aktif ini. Namun, studi fase 2 pertama (LY2886721 dari Lilly) dihentikan karena peningkatan nilai hati. Studi dengan bahan aktif atabecestat dari Janssen (studi AWAL) dan dengan Lanabecestat dari AstraZeneca / Lilly juga dihentikan sebelum waktunya. Dengan Lanabecestat, juga, hasilnya menunjukkan efek negatif terapi.

Mengapa inhibitor BACE mempercepat penurunan kognitif alih-alih memperlambatnya masih belum diketahui. Para peneliti Merck berspekulasi bahwa BACE-1 dapat menjadi penting untuk fungsi sinaptik normal, dan penghambatan yang berlebihan akan menjadi kurang baik. Penelitian dengan penghambat sekretase masih berlangsung. Penghambat BACE lebih lanjut seperti elenbecestat (Biogen / Eisai) dan umibecestat (Novartis / Amgen) saat ini sedang diselidiki dalam studi fase 2/3.

Studi ini didanai oleh Merck Sharp & Dohme dan terdaftar di ClinicalTrials.gov dengan nomor NCT01953601.

!-- GDPR -->