Peluncuran Inrebic untuk myelofibrosis

Setelah penggunaan fedratinib (yang kemudian dipasarkan oleh Sanofi) dihentikan oleh FDA pada tahun 2013 karena efek samping yang serius, penghambat Janus kinase kini muncul kembali. Pada 11 Desember 2020, Komite Produk Obat untuk Penggunaan Manusia merekomendasikan persetujuan Inrebic kepada European Medicines Agency (CHMP), yang dikonfirmasi oleh Komisi Eropa pada 10 Februari 2021.

Apa itu Inrebic dan digunakan untuk apa?

Celgene's Inrebic (fedratinib) adalah obat oral sekali sehari pertama yang memiliki respons bermakna secara klinis dalam mengurangi volume limpa dan meningkatkan beban gejala terkait penyakit pada pasien dengan myelofibrosis yang belum menanggapi pengobatan dengan ruxolitinib atau yang belum memiliki JAK -Inhibitor telah ditampilkan.

Obat ini disetujui untuk pengobatan splenomegali terkait penyakit (pembesaran limpa) atau gejala pada pasien dewasa yang belum pernah diobati dengan penghambat Janus Associated Kinase (JAK) atau yang telah diobati dengan ruxolitinib dengan:

  • Myelofibrosis primer
  • Pasca polisitemia vera myelofibrosis
  • Trombositemia pasca-esensial myelofibrosis

Tentang myelofibrosis

Myelofibrosis adalah penyakit langka namun serius pada stem hematopoietik pluripoten dan sel progenitor sumsum tulang, di mana disregulasi jalur pensinyalan JAK2 menyebabkan proliferasi abnormal hematopoiesis dan pelepasan berbagai sitokin dan faktor pertumbuhan yang meningkat secara patologis. Akibatnya, sumsum tulang secara bertahap digantikan oleh jaringan parut fibrosa, yang membatasi kemampuan memproduksi sel darah. Gangguan tersebut dapat menyebabkan anemia, kelemahan, kelelahan, dan pembesaran limpa dan hati, antara lain. Di UE, myelofibrosis didiagnosis pada sekitar 1 dari 100.000 orang setiap tahun.

Bagaimana Inrebic digunakan?

Inrebic diambil secara lisan. Kapsul tidak boleh dibuka, dipecah atau dikunyah.Pasien yang diobati dengan ruxolitinib sebelum memulai pengobatan Inrebic harus secara bertahap menghentikan ruxolitinib sesuai dengan informasi produk ruxolitinib. Nilai-nilai berikut harus dikumpulkan sebelum memulai pengobatan dengan Inrebic dan secara berkala:

  • Tiamin (vitamin B1)
  • hitung darah lengkap
  • Panel hati
  • Amilase / lipase
  • Nitrogen urea darah (BUN)
  • Kreatinin

Untuk defisiensi tiamin, pengobatan tidak boleh dimulai sampai kadar tiamin terisi kembali.

Jika jumlah trombosit dasar kurang dari 50 x 109 / l dan jumlah neutrofil absolut (ANC) kurang dari 1,0 x 109 / l, tidak disarankan untuk memulai pengobatan dengan Inrebic.

Dianjurkan agar antiemetik profilaksis digunakan selama delapan minggu pertama pengobatan sesuai dengan standar pengobatan lokal dan kemudian dilanjutkan sesuai indikasi klinis. Pemberian Inrebic dengan makanan berlemak tinggi dapat mengurangi frekuensi mual dan muntah.

dosis

Dosis Inrebic yang dianjurkan adalah 400 mg sekali sehari.

Bagaimana cara kerja Inrebic?

Fedratinib adalah inhibitor kinase dengan aktivitas melawan Janus-terkait kinase 2 tipe liar dan mutasi aktif (JAK2) dan tirosin kinase 3 mirip FMS (FLT3). Bahan aktifnya adalah penghambat selektif JAK2, yang memiliki potensi lebih tinggi untuk JAK2 dibandingkan dengan anggota keluarga JAK lainnya (JAK1, JAK3 dan TYK2). Aktivasi JAK2 yang tidak normal dikaitkan dengan neoplasma mieloproliferatif, termasuk mielofibrosis dan polisitemia vera.

Dalam model sel yang mengekspresikan JAK2 atau FLT3 yang diaktivasi oleh mutasi, fedratinib mengurangi fosforilasi protein STAT3 / 5 (transduser sinyal dan aktivator transkripsi; STAT), menghambat proliferasi sel dan menginduksi apoptosis.

Dalam model tikus penyakit myeloproliferative yang dikendalikan JAK2V617F, fedratinib memblokir fosforilasi STAT3 / 5, kelangsungan hidup yang lama dan gejala yang berhubungan dengan penyakit, termasuk penurunan sel darah putih, hematokrit, splenomegali dan fibrosis.

Kontraindikasi

Inrebic tidak boleh digunakan jika Anda hipersensitif terhadap bahan aktif atau komponen obat lainnya, atau selama kehamilan.

Efek samping

Efek samping yang paling umum dengan Inrebic (yang dapat mempengaruhi lebih dari 1 dari 10 orang) adalah:

  • Diare,
  • Mual
  • Muntahan
  • anemia
  • Trombositopenia

Efek samping serius yang paling umum dengan Inrebic (yang dapat mempengaruhi hingga 1 dari 10 orang) adalah anemia dan diare.

Interaksi

Fedratinib dimetabolisme secara in vitro oleh beberapa enzim CYP, terutama oleh CYP3A4 dan pada tingkat yang lebih rendah oleh CYP2C19, serta oleh monooksigenase yang mengandung flavin (FMO), itulah sebabnya interaksi berikut harus diamati:

  • Pemberian bersama Inrebic dengan penghambat CYP3A4 yang kuat meningkatkan paparan Inrebic. Jika penghambat CYP3A4 yang kuat tidak dapat diganti, dosis Inrebic harus dikurangi bila diberikan dengan penghambat CYP3A4 yang kuat (misalnya ketoconazole, ritonavir).
  • Agen yang secara bersamaan menghambat CYP3A4 dan CYP2C19 (misalnya flukonazol, fluvoxamine), atau kombinasi inhibitor CYP3A4 dan CYP2C19, dapat meningkatkan paparan fedratinib dan harus dihindari pada pasien yang menerima Inrebic.
  • Zat aktif yang secara kuat atau sedang menyebabkan CYP3A4 (misalnya fenitoin, rifampisin, efavirenz) dapat mengurangi pajanan terhadap Inrebic dan oleh karena itu harus dihindari.
  • Jika Inrebic akan diberikan bersama dengan substrat CYP3A4 (misalnya midazolam, simvastatin), CYP2C19 (misalnya omeprazole, S-mephenytoin) atau CYP2D6 (misalnya metoprolol, dekstrometorfan), penyesuaian dosis obat harus diberikan sesuai kebutuhan dengan pemantauan ketat terhadap keamanan dan efektivitas.
  • Penggunaan bersamaan faktor pertumbuhan hematopoietik dan Inrebic belum dipelajari. Keamanan dan efektivitas administrasi bersama tidak diketahui.

Situasi belajar

Kemanjuran dan keamanan fedratinib pada pasien myelofibrosis dievaluasi dalam studi klinis penting JAKARTA (NCT01437787) dan JAKARTA-2 (NCT01523171) yang melibatkan 608 pasien yang menerima lebih dari satu dosis fedratinib (mulai dari 30 mg hingga 800 mg) dan di antaranya 459 menderita myelofibrosis.

JAKARTA

JAKARTA adalah studi pendaftaran fase III acak, terkontrol plasebo, double-blind, multisenter, internasional, tiga lengan pada pasien myelofibrosis naif inhibitor JAK. Penelitian ini melibatkan 289 pasien yang secara acak menerima baik 500 mg fedratinib (n = 97), 400 mg fedratinib (n = 96), atau plasebo (n = 96).

Titik akhir primer didefinisikan sebagai tingkat respons pasien dengan setidaknya 35% pengurangan volume limpa (diukur dengan pencitraan) pada akhir siklus keenam (setelah 24 minggu) dibandingkan dengan baseline, dikonfirmasi oleh pemindaian lebih lanjut empat minggu kemudian.

Hasil:

Titik akhir primer dicapai pada lebih banyak pasien dalam kelompok 400mg (36%) dan 500mg (40%) dibandingkan pada kelompok plasebo (1%) (P <0,001, untuk kedua dosis)

JAKARTA-2

JAKARTA-2 adalah studi fase II lengan tunggal, multisenter, internasional pada pasien myelofibrosis yang sebelumnya diobati dengan ruxolitinib.

Titik akhir primer didefinisikan sebagai tingkat respons pasien dengan setidaknya 35% penurunan volume limpa pada akhir siklus keenam (setelah 24 minggu) dibandingkan dengan baseline.

Hasil:

Titik akhir primer dicapai pada 31% (95% CI 22%, 41%) dari pasien (populasi ITT).

!-- GDPR -->