Apakah Colchicine Mengurangi Kematian Akibat Korona?

Pada akhir Maret 2020, MHI di Kanada mengumumkan pengujian alkaloid pada pasien COVID-19 sebagai bagian dari studi COLCORONA. Itu dilakukan di Kanada, Amerika Serikat, Eropa, Amerika Selatan dan Afrika Selatan. Alasan mengapa kolkisin diperiksa oleh lembaga kardiologi di semua tempat adalah karena kolkisin telah terbukti dalam pengobatan sindrom perikarditis dan pascardiotomi dalam beberapa tahun terakhir. Selain itu, sebuah penelitian yang diterbitkan pada akhir tahun 2019 menunjukkan bahwa alkaloid dalam dosis rendah dapat mencegah kejadian kardiovaskular lebih lanjut setelah serangan jantung [1].

Tentang studi

COLCORONA (NCT04322682) adalah studi multisenter fase III, acak, tersamar ganda, terkontrol plasebo, yang mengevaluasi kemanjuran dan keamanan colchicine pada pasien dewasa yang didiagnosis dengan infeksi COVID-19 yang memiliki setidaknya satu kriteria risiko tinggi. Pasien yang tidak dirawat di rumah sakit dan yang tidak didiagnosis dengan penyakit lebih dari 24 jam dimasukkan. Setelah pengacakan terhadap 4.506 subjek COVID-19, mereka menerima tablet colchicine atau plasebo selama 30 hari di rumah.

dosis

Subjek dalam kelompok kolkisin menerima 0,5 mg alkaloid dua kali sehari selama tiga hari pertama dan 0,5 mg kolkisin sekali sehari selama 27 hari terakhir.

Hasil

Menurut MHI, hasil penelitian menunjukkan bahwa colchicine mengurangi risiko kematian atau dirawat di rumah sakit akibat COVID-19 sebesar 21% dibandingkan dengan plasebo. Hasil ini mencapai signifikansi statistik untuk populasi penelitian global sebanyak 4488 pasien.

Pada 4.159 pasien dengan diagnosis COVID-19 yang terbukti, kolkisin mengurangi penerimaan di rumah sakit sebesar 25%, kebutuhan ventilasi mekanis sebesar 50%, dan kematian sebesar 44%.

Dr. Jean-Claude Tardif, Direktur Pusat Penelitian MHI, Profesor Kedokteran di Université de Montréal dan Peneliti Utama dari studi COLCORONA mengatakan: “Penelitian kami menunjukkan keefektifan pengobatan kolkisin dalam mencegah dan mengurangi komplikasi fenomena badai sitokin yang terkait dengan COVID- 19. Kami bangga menawarkan obat oral pertama di dunia, yang penggunaannya dapat berdampak signifikan pada kesehatan masyarakat dan berpotensi mencegah komplikasi COVID-19 pada jutaan pasien. "

Titik akhir primer tidak terpenuhi

Jika Anda melihat lebih dekat pada data, bagaimanapun, gambaran yang lebih relativiasi muncul: Titik akhir utama penelitian adalah negatif, karena hanya terjadi pada 4,7% pasien dalam kelompok kolkisin dan 5,8% pada kelompok plasebo (peluang rasio 0,79; interval kepercayaan 95,1% (CI) 0,61 hingga 1,03; P = 0,08). Jadi, dalam siaran pers, frase "mendekati signifikansi statistik" digunakan sebagai eufemisme yang buruk untuk "titik akhir primer tidak signifikan secara statistik".

Situasi belajar

Selain COLCORONA, penelitian klinis lain telah menyelidiki manfaat colchicine pada pasien COVID-19 [2]:

  • GRECO-19 adalah percobaan prospektif, label terbuka, acak pertama yang mengevaluasi kolkisin versus pengobatan biasa pada pasien rumah sakit awal. Penelitian pada 105 pasien ini menunjukkan penurunan yang signifikan dalam hasil klinis primer dari kerusakan dua poin pada skala keparahan WHO. Para penulis juga menemukan bahwa tingkat D-dimer ditekan pada kelompok kontrol colchicine [3].
  • Sebuah penelitian di Italia membandingkan 122 pasien rumah sakit yang menerima kolkisin plus pengobatan standar (lopinavir / ritonavir, deksametason atau hidroksikloroquine) dengan 140 pasien rumah sakit yang hanya menerima pengobatan standar. Colchicine memiliki keuntungan mortalitas yang signifikan (84% versus 64% kelangsungan hidup) dibandingkan dengan kontrol [4].
  • Dalam studi prospektif lainnya, 38 pasien COVID-19 yang dirawat di rumah sakit secara acak tersamar ganda terhadap colchicine atau plasebo.Pasien yang menerima colchicine membutuhkan lebih sedikit oksigen tambahan pada hari ke-7 (6% versus 39%) dan lebih mungkin dipulangkan pada hari ke-10 (94% versus 83%). Subjek kolkisin juga menunjukkan penurunan yang lebih besar pada nilai CRP dan tidak ada peningkatan efek samping yang serius [5].

Tentang colchicine

Colchicine adalah alkaloid beracun dari crocus musim gugur (Colchicum autumnale) dan disebut racun spindle serta penghambat metafase. Dengan menghambat pembentukan rantai tubulin, kolkisin menghalangi pembentukan dan pemodelan ulang sitoskeleton dan dengan demikian menghambat pembelahan sel, tetapi juga migrasi sel non-lokal seperti leukosit.

Colchicine disetujui sebagai obat untuk pengobatan gout akut atau untuk pencegahan serangan gout ketika obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID) dikontraindikasikan atau tidak dapat ditoleransi oleh pasien. Obat ini juga digunakan dalam demam mediterania familial (FMF) untuk mencegah serangan demam dan mencegah amiloidosis. Untuk sediaan dengan ekstrak tumbuhan yang disetujui di Jerman, direkomendasikan dosis maksimum 8 mg dalam 24 jam dan 12 mg per serangan total asam urat.

Mekanisme Aksi

  • Colchicine berinterkalasi secara ireversibel menjadi dimer α / β bebas, yang dibangun ke dalam ekstensi mikrotubulus dan memblokirnya. Mikrotubulus adalah protein dinamis yang dibentuk oleh polimerisasi dimer α- / β-tubulin. Selama peradangan, mikrotubulus memfasilitasi pergerakan molekul adhesi pada permukaan sel.
  • Konsentrasi kolkisin jauh lebih tinggi pada neutrofil dibandingkan pada leukosit lain karena penurunan aktivitas pompa limbah membran P-glikoprotein, yang berfungsi sebagai pengangkut limbah kolkisin yang bergantung pada energi. Oleh karena itu, neutrofil tampaknya lebih sensitif dibandingkan sel lain untuk menurunkan konsentrasi kolkisin dalam serum.
  • Cronstein dkk. menunjukkan bahwa colchicine menyebabkan penurunan kuantitatif ekspresi leukosit (L) selektin dan menurunkan ekspresi kualitatif selektin endotel (E), dua protein yang terlibat dalam adhesi neutrofil ke endotel. Pecahnya mikrotubulus juga menghambat kapasitas reologi neutrofil dan menghambat transmigrasi dari pembuluh darah.
  • Penelitian lain menunjukkan bahwa colchicine secara langsung menghambat pensinyalan neutrofil intraseluler dan pelepasan enzim lisosom selama fagositosis. Penghambatan yang dimediasi colchicine dari pelepasan chemoattractors tersebut. B. Leukotriene B4 menekan adhesi neutrofil ke endotel yang meradang.
  • Colchicine juga menghambat masuknya kalsium, yang meningkatkan level cyclic adenosine monophosphate (cAMP) intraseluler dan meredam respons neutrofil.

Mekanisme aksi dalam COVID-19

Efek yang mendasari penerapan COVID-19 belum sepenuhnya diklarifikasi. Penelitian terbaru menunjukkan bahwa kolkisin mengurangi produksi sitokin dengan menghambat aktivasi inflamasi NLRP3. Gangguan aktivasi inflamasi oleh kolkisin mengurangi produksi IL-1β, yang pada gilirannya mencegah induksi IL-6 dan TNF serta perekrutan neutrofil dan makrofag tambahan.

Sementara efek penghambatan anti-IL-6 spesifik untuk pengobatan COVID-19 agak kontroversial, kemampuan colchicine untuk memengaruhi banyak sitokin pada saat yang sama mungkin menawarkan manfaat.

Beberapa obat yang sedang dipelajari dalam pengobatan COVID-19 memiliki target yang sama dengan colchicine. Namun, alkaloid berbeda dari agen ini karena memiliki efek pleiotropik. Berbeda dengan biologik yang digunakan di tengah badai sitokin, colchicine tidak bersifat imunosupresif, tidak diketahui meningkatkan risiko infeksi dan tidak mahal [2].

Perhatian: Jangkauan terapi yang sempit

Colchicine memiliki indeks terapeutik yang sempit, sehingga penggunaannya sangat hati-hati. Di atas segalanya, fakta bahwa sangat sulit untuk membedakan antara dosis tidak beracun dan beracun atau mematikan membuat sulit menemukan dosis. Karena toksisitas alkaloid ditentukan oleh faktor-faktor seperti penyakit sebelumnya, berat badan dan interaksi obat. Ada laporan berulang tentang keracunan di masa lalu. Dosis mematikan terendah yang dilaporkan sejauh ini adalah antara 7 dan 26 mg secara oral.

Potensi besar untuk interaksi

Karena kolkisin adalah substrat dari CYP3A4 dan P-glikoprotein (P-gp), obat tersebut tidak boleh dikonsumsi bersamaan dengan penggunaan inhibitor P-glikoprotein atau inhibitor CYP3A4 yang kuat.

Efek samping

Efek samping colchicine terutama mempengaruhi jaringan dengan tingkat proliferasi yang tinggi, seperti saluran pencernaan dan sumsum tulang. Sehingga sering terjadi pada saat pengaplikasian:

  • Mual, mengantuk
  • Diare, mual, muntah
  • Sakit perut, kram perut
  • Mioneuropati
  • Kelemahan otot dengan perubahan morfologis

CAVE: Jika terjadi diare atau muntah, obat harus segera dihentikan, karena ini mungkin tanda pertama keracunan. Kolkisin juga dapat menyebabkan perubahan parah pada jumlah darah (agranulositosis, anemia aplastik, trombositopenia). Perubahan nilai darah bisa terjadi secara perlahan atau sangat tiba-tiba. Misalnya, anemia aplastik memiliki angka kematian yang tinggi. Oleh karena itu, diperlukan pemeriksaan darah secara teratur. Jika perubahan kulit, seperti petechiae, muncul, tes darah harus segera dilakukan.

melihat

Para ilmuwan sekarang menunggu hasil lengkap dari studi COLCORONA. Menurut MHI, naskah tersebut sudah masuk ke jurnal ilmiah besar. Namun, karena penelitian tidak mencapai titik akhir primer, kemungkinannya sangat rendah sehingga gambaran yang lebih positif muncul bahkan setelah meninjau penelitian.

!-- GDPR -->